杨蜜是地道的南城胡同小妞，时候的她比较顽皮，杨蜜父母按照惯常家长们会采取的教育模式，带着小杨蜜去学学钢琴、唱歌、画画，培养一下女儿的业余爱好，但是她却静不下心来学习东西，当时中国儿童电影制片厂召开儿童影视表演培训班，于是父母抱着参与试试的心态带着她去报名，结果年龄不足的杨蜜却被招生老师破格录取。

此外，杨蜜还是个正义感十足的女生，在她的概念里做错事就要被惩罚，朋友被欺负了她一定会一马当先打抱不平，这也让她在邻居、朋友之间获得了“小厉害”的外号。

1990年，杨蜜当时参加中国儿童电影制片厂的儿童影视表演培训，刚好《唐明皇》剧组来挑选小演员，而4岁的杨蜜幸运地被挑上了，并出演了剧中的咸宜公主，该剧则在播出后获得了第11届“金鹰奖”优秀长篇连续剧奖、第13届“飞天奖”长篇特等奖。1991年，5岁的杨蜜又在香港动作喜剧片《武状元苏乞儿》中露相，饰演男主角苏灿女儿，从此，开启了其演艺之路。

1992年，杨蜜主演了戏曲题材儿童剧《猴娃》，此剧在播出后则获得了第十四届“飞天奖”少儿电视连续剧二等奖，而只有6岁的她也给该剧的制片人李小婉留下了深刻的印象。

1993年，杨蜜在李丹阳的《穿军装的川妹子》MV中饰演小李丹阳，[12]而该作品则荣获了首届中国音乐电视大赛金奖。1996年，她还在何晴、青春电影《歌手》中饰演了小夏表妹的角色。

2001年，15岁的杨蜜在第十四中学读初二，她在同学的建议下把自己的照片寄给了《瑞丽》时尚杂志社，在被编辑选中后开始做起了平面模特的工作。2002年，她签约了荣信达影视艺术有限公司。

2003年9月，杨蜜拿到了她人生中的第一个剧本《红粉世家》，在剧中饰演女三号；2004年6月，还在读高二的杨蜜出演了金庸武侠爱情剧《神雕侠侣》，并在剧中饰演了乖巧精灵的郭襄一角，而杨蜜饰演的郭襄更是深得香港观众喜爱，被普遍认为是有史以来最清纯的郭襄。该剧也成为杨蜜的成名作，使其在娱乐圈崭露头角，并获得了更多的发展机会。

2005年，杨蜜以专业课第一的成绩考入电影学院表演学院表演系，一边读书一边工作；10月，她出演了电视电影《北京童话》，并饰演了白血病女孩朱珠；11月，她在古装人物传奇剧《王昭君》的女主角选拔中胜出，顺利在剧中饰演了中国古代四大美人之一的王昭君，并凭借该剧获得了第24届中国电视金鹰奖观众喜爱的电视剧女演员奖提名；12月，杨蜜主演了古装奇幻剧《聊斋志异之小倩》，并在剧中饰演了清丽脱俗的女主角聂小倩。2006年，杨蜜一边读书，一边兼顾拍戏，并在《相逢何必曾相识》《门》等影视剧中出演角色。

2007年，杨蜜先是在表演课年度考试作品《北京人》中饰演愫方；6月，她又在北影学院表演系05级学生表演专业课汇报演出中领衔主演了独幕剧《青春禁忌游戏》，并在剧中饰演了拜金女高中生“拉拉”；此外，12月，杨蜜还在北影学院表演系的年终舞台剧《楼梯的故事》中反串饰演了一个小男孩。

2008年7月7日，杨蜜开始与众多艺人共同出演李少红版《红楼梦》，并在剧中饰演了风流灵巧且口齿伶俐的俏丫鬟晴雯，虽然在剧中的戏份不多，但她却在拍摄中经历了“红色指甲不能摘”“连哭三天泪不断”“暑天卧床风沙袭脸”的三大考验，该剧播出之后，杨蜜也凭借该角色获得观众好评。

8月中旬，杨蜜接到了《仙剑奇侠传三》剧组的邀请；之后，在经过与《红楼梦》剧组的再三商议后，《仙三》剧组最终成功“借”到了杨蜜，而她在剧中则一人分饰了性格和气质截然不同的夕瑶和雪见，该剧在播出后取得了不俗的收视成绩，其个人也因此获得了更多关注；与此同时，杨蜜还凭借《王昭君》入围第24届中国电视金鹰奖“最佳女主角”提名初选名单，此外，杨蜜还在这一年出演了爱情剧《暗香》。

2009年4月，杨蜜在由百万民众参与，近百名娱乐记者联合票选的“80后新生代娱乐大明星”评选中获得了内地新“四小花旦”的称号[1]；此外，她还出演了古装传奇宫斗剧《美人心计》，并在剧中饰演了冷艳高傲且武功高强的绝色美人莫雪鸢。

2010年，杨蜜与荣信达公司的合约到期后，签约了美亚娱乐；随后杨蜜的事业呈多栖化发展，不仅所主演的电视剧《神探狄仁杰前传》和《美人心计》均创下收视新高，还推出了自己进军歌坛的第一支歌曲《琉璃月》；在拍电视剧唱歌之余，她更马不停蹄狂见多位着名导演和制片人；同年，杨蜜还主演了现代都市言情剧《北京爱情故事》，并凭借该剧获得了第26届中国电视金鹰奖“观众最喜爱的电视剧女演员”奖提名；此外，她还出演了好莱坞魔幻片《人鱼帝国》。